Valmisteyhteenveto

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Daivobet 50/500 mikrog/g voide

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1 gramma voidetta sisältää 50 mikrogrammaa kalsipotriolia (monohydraattina) ja 0,5 mg beetametasonia (dipropionaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Voide.
Luonnonvalkoisesta keltaiseen

4. KLIINISET TIEDOT

 

4.1 Käyttöaiheet

 

Paikallishoitoon soveltuvan stabiilin plakkipsoriaasin (psoriasis vulgaris) hoidoksi aikuisilla.

 

4.2 Annostus ja antotapa

 

Annostus
Daivobet voidetta levitetään psoriaasiläiskille kerran päivässä. Suositeltava hoidon kesto on 4 viikkoa.
Daivobet voiteen käytöstä toistettuina hoitojaksoina on kokemusta 52 viikon ajalta. Jos hoitoa on  tarpeellista jatkaa tai aloittaa uudelleen 4 viikon jälkeen, se tulee tehdä lääkärin ohjeiden mukaan ja lääkärin säännöllisessä valvonnassa.

Kalsipotriolia sisältävien lääkevalmisteiden päivittäin käytettävä määrä ei saa ylittää 15 g. Hoidettava ihoalue saa olla korkeintaan 30 % kehon pinta-alasta (ks. kohta 4.4.).

 

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Daivobet voiteen tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai vaikea maksan toimintahäiriö.

 

Lapset
Daivobet voiteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla lapsilla. Tietoa ei ole saatavilla.

 

Antotapa
Daivobet voide levitetään psoriaasialueille. Parhaan tehon saamiseksi suihkua tai kylpyä tulee välttää heti Daivobet voiteen levittämisen jälkeen.

 

4.3 Vasta-aiheet

 

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille.

Daivobet voidetta ei tule käyttää psoriasis pustulosan, psoriasis exfoliativan ja erytrodermisen psoriaasin hoitoon.

Sisältämänsä kalsipotriolin vuoksi voide on vasta-aiheinen potilailla, joilla on seerumin kalsiumaineenvaihdunnan häiriöitä.
Valmisteen sisältämästä kortikosteroidista johtuen Daivobet voidetta ei tule käyttää virusperäisissä ihomuutoksissa (esim. herpes tai vesirokko), ihon sieni- tai bakteeritulehduksissa eikä loisinfektioissa. Myös seuraavat sairaudet/iho-oireet ovat vasta-aiheisia Daivobet voiteen käytölle: ihotuberkuloosi tai kuppa, perioraali dermatiitti, atrofinen iho, striat, ihon pintaverisuonten hauraus, iktyoosi, akne, ruusufinni, haavaumat, haavat, perianaali- ja genitaalialueen kutina.

 

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

 

Vaikutukset umpieritykseen
Daivobet sisältää vahvaa ryhmän III-steroidia, joten samanaikaista hoitoa muilla steroideilla tulee välttää. Johtuen kortikosteroidin absorptiosta iholta, voi myös paikallisesti annostellulla kortikosteroidilla esiintyä samankaltaisia haittavaikutuksia kuin annettaessa kortikosteroideja systeemisesti. Niitä ovat esim. lisämunuaisen kuorikerroksen toiminnan väheneminen ja diabetes mellituksen paheneminen. Käyttöä okkluusiositeen alla tulee välttää, koska tämä lisää
kortikosteroidin systeemistä imeytymistä.
Voiteen käyttöä laajoilla vahingoittuneilla ihoalueilla, limakalvoilla tai ihopoimuissa tulee välttää, koska tämä  lisää kortikosteroidien systeemistä imeytymistä (ks. kohta 4.8.).

Tutkimuksessa, jossa laaja-alaista hiuspohjan ja vartalon ihopsoriaasia sairastavia potilaita hoidettiin korkeilla Daivobet geeliannoksilla (hiuspohjaan) ja suurilla Daivobet voideannoksilla (vartalolle), oli 5 potilaalla 32 potilaasta kortisolin eritys hieman heikentynyt adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) rasituskokeessa 4 viikon hoidon jälkeen (ks. kohta 5.1.).

 

Vaikutukset kalsiumaineenvaihduntaan
Valmisteen sisältämästä kalsipotriolista johtuen hyperkalsemiaa saattaa esiintyä, jos päivittäinen enimmäismäärä (15 g) ylitetään. Seerumin kalsiumpitoisuus normalisoituu kuitenkin nopeasti, kun hoito keskeytetään. Hyperkalsemian riski on vähäinen, kun kalsipotriolihoitoa koskevatsuositukset huomioidaan. Hoidettavan ihoalueen tulee olla enintään 30 % kehon pinta-alasta (ks. kohta 4.2.).

 

Paikalliset haitat
Kasvojen ja sukupuolielinten iho on hyvin herkkää kortikosteroideille. Valmistetta ei tule käyttää näillä alueilla. Potilaalle tulee neuvoa lääkevalmisteen oikea käyttö, jotta vältetään voiteen joutuminen  kasvoille, suuhun tai silmiin. Kädet tulee pestä huolellisesti joka käyttökerran jälkeen.

 

Samanaikaiset ihoinfektiot
Sekundäärisesti infektoituneet läiskät tulisi hoitaa antimikrobeilla. Kortikosteroidihoito tulee lopettaa, jos infektio pahenee.

 

Hoidon lopettaminen
Psoriaasin paikallisen kortikosteroidihoidon lopettaminen saattaa aiheuttaa yleisen psoriasis pustulosan puhkeamisen tai oireiden palaamisen. Siksi hoidon jälkeinen seuranta on suositeltavaa.

 

Pitkäaikainen käyttö
Pitkäaikainen käyttö saattaa lisätä paikallisten ja systeemisten kortikosteroidiin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Hoito tulee keskeyttää, jos näitä haittavaikutuksia ilmenee (ks. kohta 4.8.).

 

Käyttö, jonka turvallisuutta ei ole arvioitu

Daivobet voiteen käytöstä psoriasis guttatan hoidossa ei ole kokemusta.

 

Muu samanaikainen hoito ja UV altistus
Daivobet voiteen käytöstä hiuspohjaan ei ole käyttökokemusta. Daivobet voiteesta on käyttökokemusta vartalon psoriaasin hoidossa yhdessä Daivobet geelin kanssa, kun geeliä on käytetty hiuspohjan psoriaasin hoitoon. Muiden saman hoitoalueen paikallisesti annosteltavien psoriaasilääkkeiden, systeemisesti annosteltavien psoriaasilääkkeiden tai valohoidon käytöstä samanaikaisesti Daivobet valmisteiden kanssa ei ole kokemusta.

 

Daivobet-hoidon aikana lääkäriä suositellaan neuvomaan potilasta välttämään osittain tai kokonaan altistumista keinotekoiselle tai luonnolliselle auringonvalolle. Paikallista kalsipotriolia tulisi käyttää UV-säteilyn kanssa ainoastaan, jos lääkärin ja potilaan mielestä mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. (ks. kohta 5.3).

 

Daivobet voide sisältää butyylihydroksitolueenia (E321),  joka voi aiheuttaa paikallisia ihoreaktioita (esim. kosketusihottumaa) tai silmien ja limakalvojen ärsytystä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

 

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

 

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

 

Raskaus
Valmisteen käytön turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana ei ole riittävästi tietoa. Glukokortikoideilla on eläinkokeissa osoitettu olevan teratogeenisiä vaikutuksia. (kts. kohta 5.3.), mutta useat epidemiologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet synnynnäisiä epämuodostumia lapsilla, joiden äitejä on raskauden aikana hoidettu kortikosteroideilla. Mahdollisesta riskistä ihmiselle ei ole varmuutta. Siksi Daivobet voidetta tulisi raskauden aikana käyttää ainoastaan kun oletettu hyöty on mahdollista riskiä suurempi. 
 
Imetys
Beetametasoni erittyy äidinmaitoon, mutta haittavaikutusvaara lapselle on epätodennäköinen käytettäessä ohjeannostusta. Kalsipotriolin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Daivobet voidetta imettäville naisille. Potilasta tulee neuvoa, ettei Daivobet voidetta tule käyttää rinnan iholla imetyksen aikana.

 

Hedelmällisyys
Rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa annettiin kalsipotriolia tai beetametasonidipropionaattia suun kautta, ei havaittu vaikutusta uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen.

 

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

 

Daivobet voiteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

 

4.8 Haittavaikutukset

 

Daivobet voiteen tutkimusohjelmassa on tähän mennessä ollut mukana yli 2500 potilasta ja tämän perusteella noin 10 % potilaista voidaan odottaa saavan ei-vakavan haittavaikutuksen.
Nämä haittavaikutukset ovat tavallisesti lieviä, pääasiassa erilaisia ihoreaktioita kuten kutina, ihottuma ja kuumoittava tunne iholla. Psoriasis pustulosa on harvinainen haittavaikutus.
Psoriaasioireiden palaamista hoidon lopettamisen jälkeen on raportoitu, mutta tämän yleisyys ei ole tiedossa.

 

Seuraavassa on luettelo Daivobet voiteen haittavaikutuksista, joka perustuu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoilletulon jälkeen saatuihin tietoihin.  Haittavaikutukset on luetteloitu MedDRA System Organ classification –luokituksen mukaisesti ja yksittäiset haittavaikutukset on listattu yleisyyden mukaan, alkaen yleisimmin raportoiduista.
Yleisyysryhmissä haitat on luetteloitu vakavimmista lievempiin.
 

Seuraavaa termistöä on käytetty haittavaikutusten yleisyyden luokittelussa:

 

    Erittäin yleinen ≥ 1/10
    Yleinen  ≥1/100 ja <1/10
    Melko harvinainen ≥1/1000 ja <1/100
    Harvinainen  ≥1/10.000 ja <1/1.000
    Erittäin harvinainen <1/10.000
    Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

 

Iho ja ihonalainen kudos
Yleinen   Kutina
Ihottuma
Kuumottava tunne iholla
Melko harvinainen   Psoriaasin paheneminen
Kivun tunne iholla tai ihon ärsytys
Dermatiitti
Eryteema
Follikuliitti
Pigmenttimuutokset hoidettavalla ihoalueella
Harvinainen   Psoriasis pustulosa
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Tuntematon  Psoriaasioireiden palaaminen (ks. kohta 4.4)

 
Seuraavat haittavaikutukset katsotaan vastaavasti liittyvän kalsipotriolin ja beetametasonin luokiteltuihin haittavaikutuksiin:

 

Kalsipotrioli
Haittavaikutuksia ovat hoidettavan ihoalueen paikalliset reaktiot, kutina, ihon ärsytys, kuumoituksen ja pistelyn tunne iholla, kuiva iho, eryteema, ihottuma, dermatiitti, ekseema, psoriaasi oireiden lisääntyminen, valoherkkyys- ja yliherkkyysreaktiot mukaan lukien erittäin harvinaiset angioödeema ja kasvojen turvotus.
Systeemisiä vaikutuksia saattaa hyvin harvoin esiintyä voiteen paikallisen käytön jälkeen. Näitä ovat hyperkalsemia tai kalsiumin erittyminen virtsaan (ks. kohta 4.4.)

 

Beetametasoni (dipropionaattina)
Paikalliskortikosteroidien käyttö, erityisesti pitkäaikaiskäyttö, saattaa aiheuttaa ihossa muutoksia kuten atrofiaa, telangiektasioita, strioja, follikuliittia, liiallista karvankasvua, perioraali dermatiittia, allergista kontaktidermatiittia, milioita ja ihon pigmenttimuutoksia. Käytettäessä paikalliskortikosteroidia psoriaasin hoitoon on yleisen psoriasis pustulosan puhkeaminen mahdollista.
Kortikosteroidien paikallisen käytön jälkeen esiintyvät systeemiset vaikutukset ovat aikuisilla harvinaisia, joskin ne saattavat olla esiintyessään vakavia. Lisämunuaisen kuorikerroksen toiminnan estymistä, kaihia, tulehduksia, vaikutusta diabeteksen hoitotasapainoon ja silmänpaineen nousua saattaa esiintyä, erityisesti pitkäaikaisen hoidon jälkeen. Systeemisiä vaikutuksia saattaa esiintyä useammin, kun voidetta on käytetty okkluusiositeen alla (muovi, ihopoimuun), laajoille ihoalueille ja pitkäaikaisena hoitona (ks. kohta 4.4).

 

4.9 Yliannostus

 

Annostussuositusten ylittäminen voi kohottaa seerumin kalsiumpitoisuutta, joka laskee nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.
Liiallinen pitkäaikainen paikallinen kortikosteroidien käyttö voi vähentää aivolisäkkeen ja lisämunuaisen kuorikerroksen toimintaa ja aiheuttaa sekundäärisen lisämunuaisen kuorikerroksen vajaatoiminnan, joka on tavallisesti palautuva. Tällaisissa tapauksissa oireiden mukainen hoito on tarpeen.
Kun kyseessä on krooninen toksisuus, kortikosteroidihoito täytyy lopettaa asteittain.

Yhdellä potilaalla on väärinkäytön yhteydessä hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen raportoitu Cushingin oireyhtymä ja psoriasis pustulosa. Potilaan laajaa erytrodermiaa hoidettiin 5 kuukauden ajan Daivobet voiteella 240 g/viikko (vastaa n. 34 g/ päivä. maksimiannossuositus on 15 g/päivä).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

 

5.1 Farmakodynamiikka

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psoriaasilääkkeet, muut ulkoisesti käytettävät psoriaasilääkkeet kalsipotrioli, yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: D05AX52

Kalsipotrioli on D-vitamiinianalogi. In vitro-tulokset osoittavat, että kalsipotrioli hillitsee keratinosyyttien liiallista solujakautumista ja stimuloi niiden erilaistumista. Tämä toimii perustana sen teholle psoriaasinn hoidossa.

Muiden paikallisten kortikosteroidien tapaan beetametasoni-dipropionaatilla on anti-inflammatorista, antipruriittista, vasokonstriktiivista  ja immunosupressiivista vaikutusta. Nämä eivät kuitenkaan paranna perimmäistä sairautta. Käytettäessä okkluusiota vaikutus saattaa tehostua johtuen lisääntyneestä penetroitumisesta ihon sarveiskerrokseen. Tästä johtuen haittavaikutusten mahdollisuus lisääntyy. Paikallisten kortikosteroidien yleistä anti-inflammatorista toimintamekanismia ei ole tarkoin selvitetty.  

Daivobet -tutkimuksessa, jossa oli mukana 634 psoriaasipotilasta, tutkittiin Daivobet voiteen turvallisuutta kerran päivässä annosteltuna joko yksin tai vuorottaisesti Daivonex voiteen kanssa 52 viikon ajan. Vertailussa oli mukana Daivonex -hoito, jota käytettiin Daivobet aloitushoidon jälkeen 48 viikon ajan. Haittavaikutuksia raportoitiin 21.7 %:lla Daivobet -ryhmässä, 29.6 %:lla Daivobet/Daivonex -vuorottaishoitoryhmässä ja 37.9 %:lla Daivonex -ryhmässä. Haittavaikutuksia, joita raportoitiin Daivobet-ryhmässä yli 2%:lla potilaista olivat kutina (5.8 %) ja psoriaasi (5.3 %). Merkittäviä haittavaikutuksia, jotka mahdollisesti liittyivät kortikosteroidin pitkäaikaiskäyttöön (esim. ihoatrofia, follikuliitti, pigmenttimuutokset, furunkkeli ja purppura), oli 4.8 %:lla Daivobet-ryhmän potilaista, 2.8 %:lla  Daivobet/Daivonex –ryhmän potilaista ja 2.9 % Daivonex -ryhmän potilaista.

Lisämunuaisen kuorikerroksen vastetta ACTH –hormoniin määritettiin mittaamalla veren seerumin kortisolitasoja potilailta, joilla oli laaja-alainen psoriaasi sekä hiuspohjassa että vartalossa ja jotka käyttivät viikossa yhteensä jopa 106 g Daivobet geeliä ja Daivobet voidetta. Kortisolin erityksen havaittiin hieman heikentyneen ACTH rasituskokeessa 30 minuutin kohdalla hormonin annostelusta
5 potilaalla 32 potilaasta (15.6%) 4 viikon hoidon jälkeen ja 2 potilaalla niistä 11 potilaasta (18.2%), jotka jatkoivat hoitoa 8 viikkoon asti. Kaikissa tapauksissa veren seerumin kortisolipitoisuus oli normaali 60 minuutin kuluttua ACTH:n antamisesta. Kalsiumaineenvaihdunnan muutoksia ei ollut havaittavissa näillä potilailla. HPA –toiminnan häiriöön liittyen tutkimus osoittaa, että hyvin suurilla Daivobet geeli- ja voideannoksilla voi olla vähäinen vaikutus HPA-akseliin.

 

5.2 Farmakokinetiikka

Kliiniset tutkimukset radioaktiivisella isotoopilla merkityllä Daivobet-voiteella ovat osoittaneet, että kalsipotriolin ja beetametasonin systeeminen imeytyminen Daivobet voiteesta on vähemmän kuin 1 % annoksesta (2.5 g), jota oli sivelty terveelle iholle (625 cm2 ) 12 tunnin ajaksi. Voiteen levittäminen psoriaasiläiskille ja okkluusiositeen käyttö saattaa lisätä paikallisen kortikosteroidin imeytymistä.

Imeytyminen vahingoittuneen ihon läpi on n. 24 %.

Systeemisen altistumisen jälkeen, molemmat vaikuttavat aineet – kalsipotrioli ja beetametasonidipropionaatti – metaboloituvat nopeasti ja tehokkaasti. Sitoutuminen plasmaproteiineihin on n. 64 %. Eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa suonensisäisen annostuksen jälkeen on 5-6 tuntia. Johtuen ihoon muodostuvasta varastosta eliminoituminen ihoannostelun jälkeen tapahtuu muutamassa päivässä. Beetametasoni metaboloituu erityisesti maksassa, mutta myös munuaisissa glukuronidi- ja sulfaattiestereiksi. Pääasiallisesti kalsipotrioli poistuu elimistöstä ulosteen mukana (rotat ja minipossut) ja beetametasonidipropionaatti poistuu virtsan mukana (rotat ja hiiret). Tutkittaessa lääkaineiden jakautumista kudoksiin rotilla käyttäen radioleimattuja  kalsipotriolia ja beetametasonidipropionaattia voitiin osoittaa, että korkeimmat radioaktiivisuuspitoisuudet olivat munuaisissa ja maksassa..

Kalsipotriolin ja beetametasonin määrät olivat kvantitointirajan alapuolella kaikissa verinäytteissä, jotka otettiin 34 potilaalta, joiden laaja-alaista sekä hiuspohjan että vartalon psoriaasia hoidettiin 4 tai 8 viikkoa sekä Daivobet geelillä että Daivobet voiteella. Joiltakin potilailta voitiin mitata yksi kalsipotriolin metaboliitti ja yksi beetametasonidipropionaatin metaboliitti. 

 

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet kortikosteroideilla olevan toksisia vaikutuksia raskauteen ja sikiöön (kitalakihalkio, luuston epämuodostumia). Rotille teh