Valmisteyhteenveto
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Innohep 20000 anti-Xa IE/KY/ml injektioneste, liuos
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Tintsapariininatrium 20000 anti-Xa IE/KY/ml
Täydellinen apuaineluettelo,ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO
Injektioneste, liuos
Valmisteen kuvaus: väritön tai oljenvärinen, kirkas ja sakaton neste lasisessa injektiopullossa
4. KLIINISET TIEDOT
4.1 Käyttöaiheet
Akuutin syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoito.
4.2 Annostus ja antotapa
Injektio ihon alle 175 anti-Xa IE/KY/kg kerran vuorokaudessa. Innohep-hoidon teho syvässä laskimotromboosissa ja keuhkoemboliassa on osoitettu vähintään 6 vrk kestävästä lääkityksestä. Anti-Xa aktiviteetti on korkeimmillaan 4 - 6 tuntia injektion jälkeen.
Vanhukset:
Munuaisten toiminta-aste on arvioitava esim. käyttäen Cockcroft-Gaultin kaavaa. Normaali munuaisten toiminta ei aiheuta muutosta annostuksessa (ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).Munuaisten vajaatoiminta:
Annostuksen muutosta ei tarvita potilailla, joiden kreatiniinin puhdistuma on yli
20 ml/min asti. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min (katso kohta 4.4.)
4.3. Vasta-aiheet
Tiedossa oleva yliherkkyys tintsapariininatriumille tai apuaineille. Vaikea hyytymishäiriö. Nykyinen tai aiemmin sairastettu hepariinista johtuva trombosytopenia. Yleistynyt tai paikallinen verenvuotoalttius mukaan lukien hallitsematon vaikea verenpainetauti, vaikea maksan vajaatoiminta, akuutti tai subakuutti septinen endokardiitti, aivoverenvuoto tai keskushermoston, silmien ja korvien vammat tai leikkaukset sekä vammat tai leikkaukset naisella, jota uhkaa keskenmeno. Keskosille ei tulisi antaa valmistetta joka sisältää bentsyylialkoholia. Epiduraalianestesia on vasta-aiheinen synnyttävillä naisilla, joita hoidetaan pienimolekyylisellä hepariinilla.
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski.
Potilaita, joille annetaan Innohephoidon aikana spinaali- tai epiduraalianestesia, on tarkkailtava huolellisesti neurologisen vamman oireiden varalta.
Hematoomavaaran vuoksi Innohep valmistetta ei pidä antaa lihakseen. Lisääntyneen verenvuotoriskin takia lihakseen annettavia injektioita, lannepistoa tai vastaavia toimenpiteitä tulee välttää Innohep hoidon aikana.
Vasta-ainevälitteisestä hepariinin aiheuttamasta trombosytopeniariskistä johtuen, verihiutalearvot tulee määrittää ennen hoidon aloittamista ja tämän jälkeen kaksi kertaa viikossa hoidon ajan. Innohep hoito tulee keskeyttää heti trombosytopenian ilmetessä.
Kuten muillakin pienimolekyylisillä hepariineilla joissakin tapauksissa Innohep valmisteen antaminen leikkauspotilaille (erityisesti ortopediset toimenpiteet) tai potilaille, joilla on samanaikainen tulehdus, on aiheuttanut oireettoman verihiutaleiden määrän kasvun, joka monissa tapauksissa palautui ilman Innohep hoidon keskeyttämistä. Jos verihiutalemäärät kohoavat, tulee arvioida hoidon jatkamisen hyödyt/riskit potilaalle.
Koska Innohep erittyy ainakin osittain munuaisten kautta, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa syvä laskimotromboosi- ja keuhkoemboliapotilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min).
Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa vanhuksia, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten toiminta-aste tulee tarkistaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), anti-factor Xa aktiviteetin monitorointia tulee harkita
Jos Innohep valmistetta käytetään hyytymisen ehkäisyyn elimistönulkoisessa verenkierrossa, annostukseksi suositellaan hemodialyysiannostusta.
Hepariinivalmisteet voivat vähentää aldosteronin adrenaalieritystä johtaen hyperkalemiaan, erityisesti potilailla, joilla on diabetes mellitus, krooninen munuaisten vajaatoiminta, aiemmin alkanut metabolinen asidoosi, kohonneet veren kaliumarvot tai jotka käyttävät kaliumia säästäviä lääkkeitä. Hyperkalemian riski kasvaa hoidon keston aikana, mutta on tavallisesti palautuva. Veren kaliumarvot tulee mitata riskipotilailla ennen hepariinihoidon aloittamista ja kaliumarvoja on valvottava säännöllisesti, etenkin jos hoito jatkuu yli 7 päivää.
Lääkkeitä, jotka vaikuttavat verihiutalemäärään tai hyytymisjärjestelmään ei yleensä tule antaa samanaikaisesti Innohep valmisteen kanssa. kts. kohta 4.5.
Koska lääkevalmiste sisältää natriummetabisulfiittia, varovaisuutta tulee noudattaa
astmapotilaiden hoidossa.
Tämä lääkevalmiste sisältää natriumhydroksidia ja bentsyylialkoholia.
Bentsyylialkoholi: Pitoisuus 10 mg/ml, jolloin maksimialtistus on 90 mg/kg/vrk.
Ei saa antaa keskosille eikä vastasyntyneille. Voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja
allergisia reaktioita (anafylaktoidi) imeväisille ja alle 3-vuotiaille.
Natrium: Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli
se on periaatteessa natriumiton.
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Lääkkeet, jotka vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan tai hyytymisjärjestelmään saattavat samanaikaisesti käytettynä tehostaa Innohep valmisteen antikoagulanttivaikutusta. Tällaisia ovat esim. verihiutaleiden aggregaation estäjät, trombolyyttiset aineet, salisylaatit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, vitamiini K antagonisit, dekstraanit ja aktivoitu proteiini C.
4.6 Raskaus ja imetys
Raskaana olevien naisten antikoagulanttihoito vaatii erikoislääkärin hoitoa. Varovaisuutta tulee noudattaa määrätessä Innohep valmistetta raskaan oleville.
Tulokset 637 raskaustapauksesta eivät osoita lisääntynyttä tinzapariinin aiheuttamaa vaaraa raskaudelle tai sikiön/vastasyntyneen terveydelle. Muuta epidemiologista tietoa ei tähän mennessä ole saatavilla. Kaksi kliinisistä tutkimusta osoitti, ettei valmiste läpäise istukkaa. Eläinkokeet eivät viittaa suoriin eikä epäsuoriin haitallisiin vaikutuksiin raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (kts. kohta 5.3.).
Raskaana olevat naiset, joilla on sydämen keinoläppä:
Hoidon epäonnistumisia on raportoitu hoidettaessa näitä potilaita täydellä Innohep annostuksella ja muilla pienimolekyylisillä hepariineilla. Innohep valmistetta ei suositella raskaana oleville naisille, joilla on sydämen keinoläppä.
Selkeiden annostusta, tehoa ja turvallisuutta koskevien tietojen puuttuessa kyseisten potilaiden hoito täytyy tapahtua alan erikoislääkärin toimesta ja ainoastaan, jos turvallisempaa vaihtoehtoa ei ole käytettävissä.
”Gasping syndrooma” –tapauksia on havaittu keskosilla, kun bentsyylialkoholia on annettu suuria määriä (99-404 mg/kg/vrk). Tämän vuoksi tämän valmisteen käyttö vastasyntyneillä (erityisesti keskosilla) on vasta-aiheinen (ks kohta 4.3.). 2 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg bentsyylialkoholia (10 mg /ml). Koska bentsyylialkoholi saattaa läpäistä istukan, injektiopulloon pakatun Innohep valmisteen käyttöä tulisi välttää raskauden aikana.
Tietoja tintsapariinin erittymi¬sestä äi¬dinmaitoon ei ole käytettävissä.
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Valmisteella ei ole mitään tai juuri mitään vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
4.8 Haittavaikutukset
Hyvin yleinen > 1/10
Yleinen > 1/100 ja < 1/10
Melko harvinainen > 1/1000 ja < 1/100
Harvinainen > 1/10,000 ja < 1/1000
Hyvin harvinainen < 1/10,000
Useimmin raportoidut haittavaikutukset ovat verenvuotokomplikaatiot, ohimenevä trombosytopenia, ohimenevä maksaentsyymitasojen kohoaminen, erilaiset ihoreaktiot. Kliiniseen tutkimusohjelmaan (n. 6000 potilasta) pohjautuvat tulokset osoittivat, että ihonalaisesta annostuksesta johtuvia paikallisia reaktioita, esim. ärsytystä, kipua, verenpurkaumia ja mustelmia esiintyi 16 % potilaista. Verenvuotoriski oli kokonaisuudessaan n. 10% kun taas runsaan verenvuodon riski oli noin 0.8%. Ohimenevää maksaentsyymien kohoamista ilmeni n. 8% potilaista, ohimenevää trombosytopeniaa noin 1% potilaista ja vakavaa trombosytopeniaa havaittiin 0.13%:lla.
• Veri ja imukudos:
Yleinen: Trombosytopenia (tyyppi I)
Harvinainen: Hepariinin indusoima, todennäköisesti luonteeltaan immuno-allerginen trombosytopenia (HIT), (ks. Kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.)
Yleisyys ei tiedossa: verihiutalemäärän kasvu, oireeton ja ohimenevä (ks. kohta 4.4.)
• Immuunijärjestelmä:
Harvinainen: allergiset reaktiot (kaikentyyppisiä ja eri vaikeusasteisia on
raportoitu)
• Aineenvaihdunta ja ravitsemus:
Yleisyys ei tiedossa: Aldosteronin vajaaeritys liittyneenä hyperkalemiaan ja metaboliseen asidosiin (erityisesti potilailla, joilla munuaisten vajaatoiminta ja diabetes mellitus – ks. kohta 4.4.)
• Verisuonisto:
Yleinen: verenvuoto
Verenvuotoa saattaa esiintyä kaikissa kohde-elimissä ja verenvuoto voi olla vaikeusasteeltaan erilaista. Joissakin tapauksissa vuoto on aiheuttanut kuoleman tai pysyvän vammautumisen. Verenvuotokomplikaatioita saattaa ilmetä erityisesti isojen lääkeannosten yhteydessä.
• Maksa ja sappi:
Yleinen: transaminaasi-, gamma-GT-, LDH- ja lipaasiarvojen nousu
Arvot palautuvat lääkkeen lopettamisen jälkeen.
• Iho ja ihonalaisen kudos:
Yleinen: ihottuma
Harvinainen: angioödeema, urtikaria, kutina, ihonekroosi
Erityyppisiä ihottumia on raportoitu, kuten erytematoottinen ja makulopapulaarinen ihottuma. Yksittäisiä toksisia epidermaalisia nekrolyysitapauksia ja Stevens-Johnson sydroomatapauksia on raportoitu.
• Luusto, lihakset ja sidekudos:
Osteoporoosia on raportoitu pitkäaikaisen hepariinihoidon yhteydessä. Haittatapausten yleisyyttä Innohep valmisteen yhteydessä ei tiedetä.
• Sukupuolielimet ja rinnat:
Hyvin harvinainen: Priapismi.
• Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:
Hyvin yleinen: Injektiopaikan reaktiot (paikallinen ärsytys, kipu, verenpurkauma, mustelma)
4.9 Yliannostus
Yliannostus voi aiheuttaa verenvuotoja. Vahingossa tapahtunut yliannostus voidaan neutraloida antamalla protamiinisulfaattia laskimoon. Tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla osoittavat että 65-80% anti Xa –aktiviteetista neutraloituu protamiinisulfaattiannoksella 1 mg/100 anti Xa KY Innohep injektionestettä. Innohep injektionesteen anti-Xa, anti-Iia ja APTT –aktiivisuus palaa 3 tunnin ajan vaikutuksen kumoamisen jälkeen, johtuen luultavasti Innohep valmisteen jatkuvasta imeytymisestä ihonalaisesta varastosta. Siksi voi olla tarpeellista antaa protamiinisulfaattia jaksoittain tai jatkuvana infuusiona, jotta Innohep valmisteen neutralisaatio saavutetaan ja saadaan pidettyä yllä vähintään 24 tuntia. Protamiinin mahdolliset haittavaikutukset tulee huomioida ja potilasta on tarkkailtava.
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä, antitromboottiset lääkeaineet, hepariiniryhmä, ATC-koodi: B01AB10
Tintsapariini on sian suolen limakalvosta valmistetusta hepariinista entsymaattisen depolymeroinnin avulla saatu pienimolekyylinen hepariini. Tintsapariinin molekyylipaino on keskimäärin 4500 Daltonia. Kuten konventionaalinen hepariini, Innohep estää antitrombiini III:n välityksellä eri hyytymistekijöiden, ennen kaikkea tekijän Xa vaikutusta. Innohep vaikuttaa suhteellisen vähän trombosyyttien toimintaan ja trombosyyttien adhesiivisuuteen, joten se ei juuri vaikuta primaariseen hemostaasiin.
5.2 Farmakokinetiikka
Puoliintumisaika (Xa) on noin 90 minuuttia ja hyötyosuus (Xa) ihonalaisen injektion jälkeen 90 prosenttia. Innohep metaboloituu maksassa ja erittyy virtsaan.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Hepariinit eivät yleensä ole kovin toksisia, ei myöskään Innohep. Tämä on todettu toksisuus- ja mutageenisuuskokeissa. Ainoa merkittävä löydös oli erittäin suurten subkutaanisten annosten aiheuttama injektiokohdan paikallinen verenvuoto.
6. FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1 Apuaineet
natriummetabisulfiitti, bentsyylialkoho¬li, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi.
6.2 Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
6.3 Kestoaika
2 vuotta. Käyttöönotetun injektiopullon kestoaika on 14 päivää.
6.4 Säilytys
Säilytä alle 25 °C.
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko
Kirkas lasinen (Ph.Eur. tyyppi I) injektiopullo, jossa kumitulppa (klorobutyyli) ja alumiininen suojus.
Pakkauskoko: injektiopullo, 10 x 2 ml
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
Katso kohta 4.2.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
DK-2750 Ballerup
Tanska
8. MYYNTILUVAN NUMERO
11614
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
28.11.1994 / 26.11.2004
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
22.09.2009