Valmisteyhteenveto
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Protamiinisulfaatti LEO Pharma 1400 anti-hepariini KY/ml injektio- ja infuusioneste, liuos
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Protamiinisulfaatti 1400 anti-hepariini KY/ml (vastaa 10 mg/ml), uutettu Onchorhynchus keta –lohikalan maidista.
1 ml sisältää 1400 anti-hepariini KY protamiinisulfaattia (10 mg),
5 ml sisältää 7000 anti-hepariini KY protamiinisulfaattia (50 mg).
Apuaine: Natrium 3.3 mg/ml
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO
Injektio- ja infuusioneste, liuos.
Kirkas, väritön liuos.
4. KLIINISET TIEDOT
4.1 Käyttöaiheet
Protamiinisulfaattia käytetään
- yliannostuksen tai verenvuodon hoitoon hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin (LMWH) käytön aikana
- hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin antikoagulanttivaikutusten torjumiseen ennen kiireellistä leikkausta
- hepariinin antikoagulanttivaikutusten kumoamiseen sydän-keuhkokoneen käyttöä vaativissa toimenpiteissä.
4.2 Annostus ja antotapa
Protamiinisulfaatti annetaan hitaana laskimoinjektiona noin 10 minuutin aikana tai jatkuvana hitaana laskimoinfuusiona. Kertainjektiona (bolusannos) saa antaa enintään 5 ml (7000 KY anti-hepariinia/ 50 mg protamiinisulfaattia ). Annos tulisi määrittää veren hyytymistutkimusten perusteella. Aktivoitu partiaalinen trombosplastiiniaika plasmasta (APTT), aktivoitu kokoveren hyytymisaika (ACT), anti-Xa ja vuodepotilaan protamiinin neutralisaatiotesti ovat tähän tarkoitukseen riittävät. Hyytymistutkimukset tehdään tavallisesti 5-15 minuutin aikana lääkkeenannon jälkeen. Lisäannokset voivat olla tarpeen, sillä protamiinisulfaatti poistuu verestä hepariinia ja etenkin pienimolekyylistä hepariinia nopeammin. Imeytymisen pitkittyminen hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin ihonalaisen annon jälkeen saattaa myös viitata siihen, että potilas tarvitsee useampia annoksia.
Hepariinin neutralisaatio:
1 ml Protamiinisulfaatti LEO Pharma -valmistetta (10 mg protamiinisulfaattia) neutralisoi noin 1400 KY hepariinia. Laskimoon annetun hepariinin puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt (30 minuuttia – 2 tuntia), joten protamiinisulfaattiannosta tulee muuttaa sen perusteella, kuinka kauan aikaa hepariinin laskimonsisäisen annon lopettamisesta on kulunut. Protamiinisulfaattiannosta tulee pienentää suhteessa potilaalle annettuun hepariiniannokseen, jos hepariinin laskimonsisäisen injisoinnin lopettamisesta on kulunut yli 15 minuuttia.
Pienimolekyylisen hepariinin (LMWH) neutralisaatio:
Suositusannos on yleensä 1 ml Protamiinisulfaatti LEO Pharma -valmistetta (10 mg protamiinisulfaattia) per 1000 anti-Xa KY pienimolekyylistä hepariinia. Protamiinisulfaatti neutralisoi eri pienimolekyylisiä hepariineja vaihtelevassa määrin, joten yliannostustapauksissa on aina syytä tutustua kunkin pienimolekyylisen hepariinin valmistajan antamiin ohjeisiin (ks. kohta 5.1).
Protamiinisulfaatti pystyy neutralisoimaan pienimolekyylisten hepariinien anti-Xa-vaikutuksen vain osittain, eikä neutralisointivaikutus tehostu vaikka protamiinisulfaattia annettaisiin suositusannoksia enemmän.
Ihon alle annettavan pienimolekyylisen hepariinin neutralisaation kohdalla on olemassa riski, että neutralisaatio jää vaillinaiseksi jos potilas saa vain yhden protamiinisulfaatti-infektion. Injektiokohdasta tapahtuva imeytyminen johtaa tällöin ylimääräisen pienimolekyylisen hepariinin siirtymiseen verenkiertoon (nk. ’depotvaikutus’). Tällöin voidaan tarvita useampia protamiinisulfaattiannoksia tai sen antamista jatkuvana, hitaana laskimoinfuusiona. Myös pienimolekyylisen hepariinin puoliintumisaika on syytä pitää mielessä määritettäessä tarvittavaa protamiinisulfaattiannosta suhteessa viimeisestä LMWH-annoksesta kuluneeseen aikaan.
Kardiopulmonaaliset ohitusleikkaukset
Annos tulisi määrittää veren hyytymistutkimusten perusteella. Aktivoitu partiaalinen trombosplastiiniaika plasmasta (APTT), aktivoitu kokoveren hyytymisaika (ACT), anti-Xa ja vuodepotilaan protamiinin neutralisaatiotesti ovat tähän tarkoitukseen riittävät. Hyytymistutkimukset tehdään tavallisesti 5-15 minuutin aikana lääkkeenannon jälkeen.
Yleensä 0.1 ml – 0.2 ml (1-2 mg) annos Protamiinisulfaatti LEO Pharma injektio- infuusionestettä annetaan suonensisäisesti jokaista annettua 100 hepariiniyksikköä kohden.
Protamiinisulfaatin käytön turvallisuutta ja tehoa vastasyntyneillä tai lapsilla ei ole osoitettu.
Protamiinisulfaatin antamisesta munuaisten vajaatoimintapotilaille, maksasairauspotilaille ja iäkkäille potilaille ei ole tietoa.
4.3 Vasta-aiheet
Valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos potilas on yliherkkä protamiinisulfaatille tai apuaineille.
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Protamiinisulfaatin anto saattaa aiheuttaa anafylaktisia reaktioita, joten elvytys- ja sokkihoitovalmius on varmistettava.
Protamiinisulfaatin anto saattaa aiheuttaa vaikeaa hypotoniaa etenkin, jos lääke annetaan liian nopeasti.
Potilaille, joilla tiedetään olevan kala-allergia tai jotka ovat saaneet protamiini-insuliinia, protamiinisulfaattia tai protamiinikloridia, ja infertiileille miehille, joille on tehty vasektomia (esim. sterilisaatio), voi kehittyä yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) protamiinisulfaatille, joten heidän hoitoaan on seurattava erityisen tarkasti.
Liian suuri annos voi pidentää hyytymisaikaa, sillä protamiinisulfaatilla on antikoagulanttivaikutus.
Antikoagulantti kimmovaikutusta (rebound), johon liittyy verenvuotoa, on raportoitu ajoittain huolimatta protamiinisulfaatin riittävästä hepariinin vaikutuksen kumoamisesta. Tätä tapahtuu useammin kehonulkoisessa verenkierrossa sydän- ja verisuonileikkausten yhteydessä, 30 min. - 18 tuntia protamiinisulfaatin antamisesta.
Jos potilaalle tehdään jokin pitkäkestoinen toimenpide, jonka yhteydessä annetaan useita protamiiniannoksia, hyytymisparametrejä on seurattava huolellisesti, sillä protamiinisulfaatti saattaa pahentaa kehonulkoisen verenkierron aiheuttamaa trombosytopeniaa.
Jos hepariinin yliannostukseen ei liity selkeää verenvuotoa, protamiinisulfaatin käytön tarpeellisuutta on harkittava vakavasti, ja riski/hyötysuhde on arvioitava tapauskohtaisesti. Hepariinin suhteellisen lyhyt puoliintumisaika ja protamiinisulfaatin antoon mahdollisesti liittyvä riski on otettava huomioon päätöstä tehtäessä.
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per 5 ml, eli se on periaatteessa natriumiton.
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain hepariinilla ja pienimolekyylisellä hepariinilla (LMWH)
4.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa. Toksikologisia tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta eläinten lisääntymiseen ei ole tehty.
Protamiinisulfaatti LEO Pharma -valmistetta tulee käyttää raskauden aikana, vain kun sen käyttö on ehdottoman välttämätöntä.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö protamiinisulfaatti rintamaitoon. Vauvalle aiheutuvien mahdollisten haittojen vuoksi imettämistä ei suositella hoidon aikana.
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Protamiinisulfaatilla ei ole mitään tai juuri mitään vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
4.8 Haittavaikutukset
Protamiinisulfaatin annon jälkeen esiintyy yleisesti lieviä haittatapahtumia kuten lämmöntunnetta, kuumotusta ja hypotensiota.
Vaikeita systeemisiä reaktioita kuten pulmonaalihypertensiota, ei-sydänperäistä keuhkoedeemaa ja vaikeata hypotensiota esiintyy protamiinisulfaattia saaneilla potilailla harvoin.
Tarkkaa insidenssiä ei voida antaa:
Immuunijärjestelmän häiriöt:
Yliherkkyysreaktiot, esim:
Hypotensio
Hengenahdistus
Bronkospasmi
Ihon kuumotus ja punoitus
Urtikaria
Angioödeema
Anafylaktinen sokki
(Yliherkkyysreaktioiden mahdolliset riskitekijät, ks. kohta 4.4.)
Verisuonisto- ja sydänhäiriöt:
Pitkittynyt hypotensio, johon voi liittyä bradykardia, syanoosi, horros, pyörtyminen, tai hetkellinen sydämenpysähdys.
Protamiinin liian nopea anto voi aiheuttaa vaikeaa hypotensiota tai bradykardiaa.
Verenvuoto (ks. kohta 4.4 ja 4.9)
Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt:
Pulmonaali arteriaali hypertensio
Ruoansulatuskanavan häiriöt:
Pahoinvointi
Oksentelu
Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt:
Selkäkipu
Lämmöntunne
4.9 Yliannostus
Yliannostuksen kliininen vaikutus:
Yliannostus voi aiheuttaa verenvuotoa, sillä protamiinisulfaatilla on antikoagulanttivaikutus.
Lisäksi suuria protamiinisulfaattiannoksia (800 mg/70 kg) saaneilla vapaaehtoisilla havaittiin tyypillisiä histamiinin vapautumisen merkkejä, jotka riippuivat annoksesta: kutinaa, kuumotusta, väsymystä, huonovointisuutta, pahoinvointia/oksentelua, päänsärkyä, hyperventilaatiota ja lämmönnousua.
Yliannostuksen hoito:
Jos protamiinisulfaatin yliannostus aiheuttaa verenvuotoa, valmisteen käyttö on lopetettava. Protamiinisulfaatin vaikutuksen arvioimiseksi tehdään usein hepariinin titraustesti protamiinisulfaatilla sekä plasman trombiiniajan määritys. Jos verenvuoto on vaikea, kokoveren tai tuoreen jääplasman antaminen voi myös olla tarpeen. Hypotensiiviset potilaat saattavat tarvita lisäksi laskimonsisäistä nesteytystä, adrenaliinia, dobutamiinia tai dopamiinia.
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antidootit, ATC-koodi: V03AB14.
Protamiinisulfaatti on voimakkaasti emäksinen polykationinen peptidi, joka koostuu puhdistetusta peptidisulfaattiseoksesta, joka puolestaan koostuu pääasiassa perusaminohapoista arginiinista (yli 67 %), proliinista, seriinistä ja valiinista. Kun protamiinisulfaatti pääsee kosketuksiin voimakkaasti happaman hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin kanssa, muodostuu stabiili kompleksi, jolla ei ole antikoagulanttivaikutusta.
Protamiinisulfaatti neutralisoi hepariinin antikoagulanttivaikutuksen. Se neutralisoi pienimolekyylisten hepariinien (LMWH) antitrombiinivaikutuksen (anti-IIa) lähes täysin ja niiden anti-Xa-vaikutuksen osittain.
Protamiinisulfaatin aikaansaama neutralisaatioaste eri pienimolekyylisten hepariinien kohdalla on määritetty in vitro.
Seuraavassa taulukossa on yhteenveto tuloksista.
| Anti-Xa-neutralisaatio | Anti-IIa-neutralisaatio | |
| Revipariini | 37 % | >84 % |
| Enoksapariini | 46 % | >87 % |
| Nadropariini | 51 % | >89 % |
| Daltepariini | 59 % | >93 % |
| Tintsapariini | 81 % | >96 % |
Anti-IIa-aktiivisuuden neutralisaatioaste jäi mittausrajan alapuolelle.
5.2 Farmakokinetiikka
Protamiinisulfaatin vaikutus alkaa nopeasti. Laskimonsisäisen annon jälkeen hepariini neutralisoituu 5–15 minuutissa.
Protamiini-hepariini/protamiini-LMWH-kompleksien metaboliaa ei tunneta.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa annettujen tietojen lisäksi ei ole muita prekliinisiä tietoja, joista olisi hyötyä turvallisuusarvioinnin kannalta.
6. FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1 Apuaineet
Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Suolahappo (pH:n säätämiseen)
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
6.2 Yhteensopimattomuudet
Protamiinisulfaattiliuokset ovat yhteensopimattomia tiettyjen antibioottien kanssa (mukaan lukien monet kefalosporiinit ja penisilliinit). Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka on mainittu kohdassa 6.6.
6.3 Kestoaika
3 vuotta.
Käytettävä välittömästi ampullin avaamisen jälkeen.
Annostusta varten laimennettu liuos tulee antaa hitaana laskimoinfuusiona välittömästi laimentamisen jälkeen.
6.4 Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
6.5 Pakkaustyyppi(-tyypit) ja pakkauskoko(-koot)
5 ml liuos värittömässä lasiampullissa, (Ph.Eur. tyyppi I)
Pakkauskoot: 5 x 5 ml ja 50 x 5 ml.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle
Käytettävä välittömästi ampullin avaamisen jälkeen.
Käyttämätön liuos tulee hävittää.
Saa käyttää vain, jos liuos on kirkas ilman kiinteitä, näkyviä hiukkasia ja ampulli on vahingoittumaton.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Protamiinisulfaatti LEO Pharma voidaan antaa hitaana laskimoinfuusiona, jolloin tulee käyttää 9 mg/ml keittosuolaliuosta. Protamiinisulfaatin ja keittosuolaliuoksen seoksia ei saa varastoida.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
DK-2750 Ballerup
Tanska
8. MYYNTILUVAN NUMERO
21865
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
24.11.2006
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
20.09.2010